Successivamente, anche la Regione Emilia-Romagna e l’associazione di consumatori Altroconsumo hanno formulato istanza di partecipazione al procedimento.
Il provvedimento dell’AGCM ha analizzato l’intera vicenda sotto diversi aspetti:
– Disciplina dei prodotti farmaceutici e pratica off-label
Nell’Unione Europea, la principale disciplina dei prodotti farmaceutici destinati a uso umano è contenuta nella direttiva 2001/83/CE e nel regolamento n. 726/2004/CE.
La pratica dell’off-label risulta molto diffusa, in particolare in alcuni importanti settori terapeutici: il supporto da parte di evidenze clinico-scientifiche per gli utilizzi off-label di farmaci, tuttavia, varia a seconda dei casi.
Il fenomeno dell’off-label resta privo, a livello internazionale, di riferimenti comuni sotto il profilo regolamentare: manca, ad esempio, una definizione condivisa di tali pratiche e occorre prendere in considerazione le eventuali discipline esistenti nei diversi ordinamenti.
Di recente, la sentenza della Corte di Giustizia UE, sent. 29 marzo 2012, C-185/10, Commissione c. Polonia, ha fornito un’interpretazione restrittiva delle applicazioni off-label, rilevando come queste debbano rispondere a speciali esigenze di natura medica, fondarsi su considerazioni strettamente terapeutiche e in assenza di farmaci già autorizzati per la medesima indicazione.
La disciplina degli usi off-label vigente in Italia è costituita da un complesso combinato disposto di normative che nel corso del tempo sono state adottate per finalità differenti, dalla gestione di questioni emergenziali legate all’utilizzo di terapie sperimentali a ragioni di carattere economico attinenti la copertura dei costi sanitari da parte del SSN.
Principale riferimento è il decreto legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito con legge 23 dicembre 1996, n. 648, all’art. 1, comma 4, secondo cui “qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del [SSN], a partire dal 1 gennaio 1997, i medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e i medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata”; a tale fine, i farmaci in oggetto vengono inseriti “in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato” da parte dell’AIFA (“Lista 648”).
Per il direttore generale di AIFA, “L’esistenza di tale disciplina rappresenta una peculiarità dell’ordinamento italiano: negli altri paesi, sia UE che extra-UE, vigono infatti regole diverse che, da un lato, non prevedono generalmente per gli usi off-label la copertura delle spese da parte del SSN competente, dall’altro, consentono ai medici curanti di mantenere autonomia decisionale”. E’ emerso in corso d’istruttoria che la legge n. 648/1996 con la sua conseguente lista era stata introdotta “per non negare ai pazienti una speranza di cura. Nella realtà si è rivelata strumento di grande vantaggio principalmente per l’industria. Costituisce infatti un vantaggio commerciale precoce con l’utilizzo off-label in assenza di autorizzazione (AIC), consente inoltre di produrre dati di efficacia per nuove indicazioni terapeutiche eventualmente utili per una successiva fase registrativa (sviluppo finanziato dal SSN!)”.
Il direttore generale di EMA rileva come sia “fondamentale inoltre l’elemento prezzo. Per questi farmaci l’acquisto da parte del SSN avviene senza negoziazione, il prezzo è imposto dalla ditta e generalmente molto elevato per il carattere di asserita innovatività. Il vantaggio si protrae anche quando studi successivi confermano l’efficacia ipotizzata durante la fase di utilizzo off-label e i dati consentono l’estensione dell’AIC. La casa farmaceutica avendo già il farmaco in distribuzione ad un prezzo non negoziato non ha nessuna esigenza di affrettare la negoziazione, che avviene in situazione di necessità, poiché a quel punto diversi pazienti saranno in corso di trattamento. Questo costituisce un evidente vantaggio negoziale per l’industria”.
In Italia la prescrizione di farmaci off-label è legittima ma ha subito progressive limitazioni per arginare l’utilizzo diffuso nel SSN di farmaci aventi costi particolarmente elevati a suo carico. Ciò è avvenuto con interventi che hanno inciso fortemente sui profili di responsabilità del medico curante, combinandosi a una disciplina della responsabilità professionale già di per sé caratterizzata da una peculiare complessità.
Le segnalazioni da cui ha preso avvio il procedimento istruttorio riguardano due prodotti, Avastin e Lucentis, il cui impiego ricorre nel trattamento di una serie di patologie oculari molto diffuse nella popolazione, maculopatie essudative e glaucoma neovascolare.
L’ulteriore patologia per cui risultano impiegati tali farmaci è il glaucoma neovascolare, ovvero un danno cronico e progressivo del nervo ottico, di norma insorgente in malati di diabete.
– Studi comparativi sull’equivalenza di bevacizumab (Avastin) e ranibizumab (Lucentis) in ambito oftalmico.
A livello internazionale sono stati avviati per conto di primari istituti di sanità e con finanziamenti esclusivamente pubblici una serie di studi comparativi c.d. di non inferiorità, volti a verificare l’eventuale equivalenza di bevacizumab (Avastin) e ranibizumab (Lucentis) in ambito oftalmico.
Il primo di tali studi indipendenti, denominato “CATT” è stato avviato nel 2008 per conto dell’istituto superiore di sanità degli USA. I risultati ritengono l’equivalenza di Avastin e Lucentis nel trattamento dell’AMD sotto il profilo dell’efficacia; con riferimento alla sicurezza, una lieve maggior ricorrenza di eventi avversi nel campione di pazienti trattati con Avastin non è stata comunque ritenuta correlabile all’utilizzo del farmaco. Le conclusioni di tale studio sono state pubblicate su primarie riviste specializzate a livello internazionale.
Un altro studio comparativo indipendente di particolare rilevanza è stato svolto nell’ambito del SSN inglese che ha confermato le conclusioni del CATT.
Ulteriori studi comparativi indipendenti, quali MANTA (Austria), GEFAL (Francia), LUCAS (Norvegia), confermano una equivalenza dei due farmaci in termini sia di efficacia che di sicurezza.
– Le prove del cartello nel mercato italiano
In Italia, Avastin ha costituito il farmaco di maggior impiego per la cura delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare in termini di pazienti trattati; il principale concorrente di Avastin è stato Lucentis, il quale per impieghi più limitati ha generato un fatturato in forte crescita, passando nel giro di soli sei anni da un fatturato inferiore ai 2 milioni a uno superiore ai 55 milioni di euro, e, in ragione del suo maggior prezzo, ha ottenuto già nel 2011 una supremazia in termini di valore delle vendite, con una conseguente notevole incidenza sulla spesa farmaceutica a carico del SSN.
Nelle sue valutazioni l’AGCM sottolinea che “Le evidenze descritte dimostrano che Roche e Novartis, anche attraverso le controllate Roche Italia e Novartis Farma, hanno posto in essere una concertazione pervasiva e continuata volta a ottenere una “differenziazione” artificiosa dei farmaci Avastin e Lucentis, manipolando la percezione dei rischi dell’uso in ambito oftalmico di Avastin. Ciò è avvenuto con l’obiettivo di una illecita massimizzazione dei rispettivi introiti … e un’incidenza diretta sull’equilibrio della spesa sanitaria, sia in ambito pubblico che privato. Le condotte delle imprese citate sono da ricondurre a un’intesa unica e complessa, contraria all’art. 101, lett. c), TFUE”.
L’intesa ha ad oggetto la condivisione della strategia di artata “differenziazione” dei farmaci Avastin e Lucentis per il contrasto all’uso off-label del primo in ambito oftalmico. La documentazione istruttoria mostra uno scambio di mail tra i vertici delle filiali nazionali di Roche e Novartis ove espressamente ci si consulta sugli esiti della concertazione, ricollegandoli proprio a tali modifiche attese (“a che punto siamo con le attività di “differenziazione” dei 2 prodotti? La modifica in scheda tecnica?”).
Da un lato, sono le stesse imprese ad utilizzare il termine “differenziazione”, dall’altro il tenore del documento mostra che la cooperazione sul punto è risalente nel tempo.
La documentazione istruttoria dà altresì ampio conto di una comune volontà dei concorrenti di condizionare la specifica conoscenza e percezione dei diversi prodotti da parte degli operatori medici circa la sicurezza di un prodotto, ovvero quella che viene tipicamente considerata la primaria condizione di accesso e permanenza di un farmaco sul mercato.
– Gli effetti della “differenziazione” dei farmaci Avastin e Lucentis
L’intesa ha mirato a ridurre la domanda, e quindi le quantità vendute, di un prodotto meno costoso (Avastin) a favore del più costoso prodotto concorrente (Lucentis) attraverso il condizionamento dei soggetti responsabili delle scelte terapeutiche, i quali, se non sono necessariamente sensibili ad aspetti di prezzo, risultano senz’altro attenti ai profili della propria responsabilità professionale.
L’obiettivo di condizionare la domanda è stato perseguito “generando e comunicando preoccupazioni per la sicurezza di Avastin”, col ricorso a una complessa strategia mediatica comprensiva addirittura della produzione e mirata diffusione di informazioni scientifiche a proprio vantaggio tramite “convegni, finanziamento di pubblicazioni di revisioni degli studi comparativi, articoli sul ranibizumab come tx in pazienti con co-morbidità”.
L’intesa ha prodotto effetti sul mercato, derivanti dalla sostituzione di un farmaco (Avastin) con l’altro (Lucentis). Ne sono conseguite rilevanti difficoltà nell’organizzazione dei servizi sanitari da parte delle Regioni, a fronte della necessità di riprogrammare le risorse finanziarie da destinare all’acquisto del farmaco più costoso, con una limitazione nell’accesso alle cure per pazienti affetti da gravi patologie.
Secondo la stima effettuata in corso d’istruttoria, dunque, l’intesa ha determinato un immediato rallentamento della crescita di Avastin con un conseguente spostamento della domanda verso il più costoso Lucentis, che per il SSN, per il solo anno 2012, ha comportato maggiori costi nella misura di quasi 45 milioni di euro.
In definitiva, due principi attivi equivalenti dal punto di vista terapeutico, uno, Bevacizumab (Avastin) con un prezzo a singola dose tra i 15 e gli 80 euro, utilizzato per la cura di alcuni tumori, l’altro, Ranibizumab (Lucentis), con un costo superiore a 900 euro, utilizzato per la cura della degenerazione maculare senile.
Le sanzioni
In ragione della gravità e durata delle infrazioni, LlAGCM ha deliberato l’applicazione di sanzioni amministrative pecuniarie rispettivamente pari a:
– 90.593.369 euro per F.Hoffmann-La Roche Ltd. e Roche S.p.A. ;
– 92.028.750 euro, per Novartis AG e Novartis Farma S.p.A., in solido.
Le aziende sanzionate hanno immediatamente annunciato di voler ricorrere al Tar contro il provvedimento dell’AGCM che è stato favorevolmente accolto dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) in quanto getta luce su un problema globale che ha costretto tutte le Agenzie europee ad approfondire i rischi connessi all’uso off-label su larga scala di farmaci non studiati per specifiche indicazioni terapeutiche e per i quali la farmacovigilanza si è dimostrata carente.
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